流感是人类面临的主要公共健康问题之一。 在经历了 2009 年全球甲型 H1N1流感疫情后，为进一步加强流感临床防治并做好相应准备工作，2011 年我国卫生部刊发了流行性感冒诊断与治疗指南， 但其中涉及儿童流感的内容较少且不集中。 而儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群，因此为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平， 中华医学会儿科学分会呼吸学组组织了我国流感防治研究领域的病原学、流行病学、实验室诊断、临床、疾病预防控制等方面专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的《儿童流感诊断与治疗共识（2015 年版） 》 ，以提高对儿童流感的诊断防治水平，减轻流感对儿童健康及社会造成的危害。
1、 发病机制
流感病毒感染的主要靶细胞是呼吸道黏膜上皮细胞， 病毒 HA 能与宿主细胞表面特异性的受体结合，通过吸附、穿膜、脱壳、转录、复制、组装、成熟与释放，大约 8h 即能完成一个复制周期，产生大量子代病毒颗粒（图1）。
2、流行病学
2.1 流感流行特征
流感在温带地区呈现每年冬春季高发的季节性， 而在热带和亚热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环。我国 A 型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化的空间模式和季节性特征（图 2） ：北方（图 2 蓝色区域）呈冬季流行模式，每年 1-2 月份单一年度高峰；最南方（图 2 红色区域）每年 4-6 月份单一年度高峰；中间区域（图 2 黄色区域）呈每年 1-2 月份和 6-8 月份的双周期高峰。而 B 型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发 。这为我国将来分区域确定流感疫苗免疫接种的最佳时机提供了证据。
2.2 传染源、传播途径
患者和隐性感染者是流感的主要传染源， 主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播。常见潜伏期为 1～4d（平均 2d） ，从潜伏期末到发病的急性期都有传染性。一般感染者在临床症状出现前 24～48h 即可排出病毒，排毒量在感染后 0.5～1d 显著增加，在发病后 24h 内达到高峰。成人和较大年龄儿童一般持续排毒 5d（3～8d） ，患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒时间更长。
2.3 高危人群
孕妇、婴幼儿、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出现严重并发症和死亡的风险较高。
2.4 儿童流感的疾病负担
人对流感病毒普遍易感，但流行季节儿童的感染率和发病率通常最高，随年龄的增长而略有下降。大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因。据估计，每年约有 10～15%的儿童因流感感染而需就诊。门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染 （ARI） 病例中流感检测阳性率为 3.2～25.8% ，住院儿童 ARI 或严重急性呼吸道感染病例中流感检测阳性率为1.4～35.4%。<5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高， 流感相关疾病住院率可达921/10万人年； 通常<2 岁儿童的流感住院率最高 。
3 临床表现及诊断
3.1 临床表现
一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，多突然起病，主要症状为发热，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴有头痛、全身肌肉酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出现恶心、呕吐、腹泻，儿童消化道症状多于成人。在儿童，流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、 肺炎较成人常见。 大多数无并发症的流感患儿症状在3～7d后缓解，但咳嗽和体力恢复常需1～2周。
重症患儿病情发展迅速，多在5～7d出现肺炎，体温经常持续在39℃以上，呼吸困难，伴有顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 、脓毒症、 感染性休克、 心力衰竭、 心脏停搏、 肾功能衰竭， 甚至多器官功能障碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感病死率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。
3.2 实验室 检查
3.2.1 血常规检查
3.2.2 病原学和血清学检查
3.2.2.1 病毒抗原检测（快速诊断试剂检测）
（1）直接免疫荧光法
（2）胶体金免疫层析法
（3）病毒抗原检测
3.2.2.2 病毒核酸检测
（1）Real-time RT-PCR
（2）术 环介导逆转录等温扩增技术 （Reverse Transcription-Loop-mediated Isothermal Amplification，RT-LAMP）
（3）病毒核酸检测
3.2.2.3 病毒分有鸡胚和传代细胞培养两种流感病毒分离方法
3.2.4 血清学诊断
3.3 诊断标准
3.3.1 流感样病例
发热（腋下体温≥38℃） ，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据。
3.3.2 疑似流感病例
在流感流行季节，符合下列情況之一者，考虑疑似流感病例：
（1）发热伴有急性呼吸道症状和/或体征（婴幼儿和儿童可只出现发热，不伴其他症状和体征）。
（2）发热伴有基础肺疾病加重。
（3）住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状。
在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前 7d 内与流感确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿，需及时安排流感病原学检查。
3.3.3 确诊流感病例
符合上述疑似流感病例诊断标准，有以下一项或一项以上实验室检测阳性者，可以确诊流感：
（1）流感病毒核酸检测阳性（可采用 Realtime RT-PCR 或 RT-PCR 方法） 。
（2）流感病毒快速抗原检测阳性，结合流行病学史判断。
（3）流感病毒分离培养阳性。
（4）恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性 IgG 抗体水平呈 4 倍或 4 倍以上升高。
3.3.4 重症流感判断标准
流感病例出现下列一项或一项以上情况者为重症流感病例：
（1）神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等。
（2）呼吸困难和/或呼吸频率增快： 5 岁以上儿童＞30 次/min；1 岁～5 岁＞40 次/min；2 月龄～12 月龄＞50 次/min；新生儿～2 月龄＞60 次/min。
（3）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。
（4）少尿：儿童尿量＜0.8 mL/（kg•h） ，或每日尿量婴幼儿＜200mL/m2 ，学龄前儿童＜300mL/m2 ，学龄儿童＜400mL/m2 ，14 岁以上儿童＜17mL/h；或出现急性肾功能衰竭。
（5）动脉血压＜90/60 mmHg，脉压差<20mmhg。
（6）动脉血氧分压（PaO2 ）＜60 mmHg 或氧合指数（PaO2 / FiO2 ）＜300。
（7）胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院 48h 内肺部浸润影扩大≥50%。
（8）肌酸激酶（CK） 、肌酸激酶同工酶， （CK-MB）等酶水平迅速增高。
（9）原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。
3.4 鉴别诊断
3.4.1 普通感冒
普通感冒是最常见的急性呼吸道感染性疾病，与流感的鉴别见表 1。
3.4.2 重症流感病例引起的肺炎需要与细菌性肺炎、传染性非典型肺炎（SARS） 、衣原体肺炎、肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎、肺结核鉴别。
3.4.3 急性心肌炎、脑膜炎、脑炎等早期症状与流感相似，需要仔细询问病史，包括胸闷、心悸、气短、头痛、头晕；并且需要仔细体格检查，必要时进行相应的辅助检查。
4 并发症
4.1 肺炎
甲型 H1N1 流感重症病例中，约有 2/3 的重症病例出现肺炎，可双肺同时受累，且多为间质浸润及大叶实变同时存在。个别可发展为 ARDS。在 H1N1病毒感染的死亡病例中， 组织病理学检查结果表现出不同程度的坏死性支气管炎、弥漫性肺泡损伤， 肺泡出血和透明膜形成。 甲型H1N1 死亡病例肺部尸检中发现约 29%的病人存在混合感染， 病原以肺炎链球菌最多， 也可见到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及流感嗜血杆菌等。
4.2 心肌炎与心肌损害
H1N1 重症流感病例有合并心肌炎、心包炎等报道，多发生于患有先天性心功能不全及存在缺血性心脏基础疾病的患儿。流感患儿出现心肌酶升高的比例占 62%，且以 AST、CK、LDH 升高为主，部分患儿可有 CK-MB 的升高。
4.3 肝脏功能损害
流感可合并肝脏功能损害，多表现为转氨酶异常，继发性硬化性胆管炎是较为少见的并发症。
4.4 肌肉损害
肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症。 儿童良性肌炎临床表现为一过性肌痛，常可自限，但并不常见；横纹肌溶解症更为少见，肌肉病理结果提示存在肌肉纤维坏死。
4.5 肾脏损害
4.6 中枢神经系统损害
重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、脑膜炎、感染后脑病、Reye综合征、急性多发性神经根神经炎、急性脊髓炎等。长期服用阿司匹林者有可能在感染流感病毒后发生 Reye 综合征。
4.7 其它并发症
流感病毒感染后可引起免疫功能紊乱，尤以 CD4 比例下降明显，还可能出现低钾血症等电解质紊乱。
5 治疗
5.1 治疗原则
临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间、以及当地流感流行状况等， 以确定治疗方案。 在发病 48h 内尽早开始抗流感病毒药物治疗，合理使用对症治疗药物，避免盲目或不恰当使用抗生素。
5.2 抗流感病毒药物
5.2.1 神经氨酸酶抑制剂
5.2.1.1 作用机制
选择性抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性， 阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，对甲、乙型流感均具活性。
5.2.1.2 种类
包括奥司他韦、扎那米韦、静脉使用的帕那米韦。
5.2.1.3 应用指征
（1）推荐使用：①凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病 48h内给予治疗。②实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病 48h 后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。
（2）考虑使用：①临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病＞48h 病情没有改善和 48h 后标本检测阳性的流感门诊患儿。②临床高度怀疑或实验室确认流感、 没有并发症危险因素、 发病＜48h 就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性， 或者与流感高危高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续＞48h 的患儿也可以从抗病毒治疗获益。
5.2.1.4 推荐剂量和用法（见表 2 ）
奥司他韦在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄<38周婴儿，剂量1.0mg/kg•次，2次/日；胎龄38～40周婴儿，1.5 mg/kg•次，2次/日；>40周胎龄，3 mg/kg•次，2次/日，对于极早产儿（<28周胎龄），应当咨询儿科专业医师，但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性研究评价。
5.2.1.5 不良反应
奥司他韦不良反应包括胃肠道症状、咳嗽、支气管炎，头晕，疲劳以及神经系统症状(头痛，失眠，眩晕)，曾有抽搐和精神障碍的报道，但不能确定和药物的因果关系。扎那米韦为粉雾吸入剂，不良反应较少，主要为鼻部症状；偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。帕拉米韦常见的不良反应为中性粒细胞计数降低，腹泻和呕吐。
5.2.2 M2 离子通道阻滞剂
包括金刚烷胺和金刚乙胺两个品种。不良反应主要见于神经系统，有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等。不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗及预防甲型流感病毒感染。
5.2.3 耐药及临床用药选择
对奥司他韦治疗无反应或者曾使用奥司他韦预防流感无效的患儿，可考虑使用扎那米韦替代奥司他韦抗病毒治疗。
5.3 重症病例的治疗
治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。
5.3.1 呼吸支持
氧疗，无创通气或机械通气。
5.3.2 循环支持
重视早期液体复苏。一旦临床诊断感染性休克，应尽快积极液体复苏。应用血管活性药物及正性肌力药物。
5.3.3 肾脏支持
合并急性肾功能衰竭的ARDS患儿可采用持续的静脉一静脉血液滤过或间断血液透析治疗。肾脏替代治疗有助于合并急性肾功能不全的ARDS患儿的液体管理。
5.3.4 其他支持治疗
重视营养支持，注意预防和治疗胃肠功能衰竭。纠正内环境紊乱，尤其是电解质的紊乱及代谢性酸中毒。出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。
5.3.5 糖皮质激素治疗
目前糖皮质激素治疗重症流感患儿尚无循证医学依据。 流感病毒感染的患儿，全身使用大剂量激素会带来严重的不良反应，如继发感染和增加病毒的复制。因此， 仅在血流动力学不稳定时使用，对感染性休克需要血管加压药治疗的患儿可以考虑使用小剂量激素。一般使用甲基泼尼松龙l～2 mg•kg-1•d-1；或氢化可的松5～10 mg•kg-1•d-1静点。
5.4 中药治疗与预防详见《 流行性感冒诊断与治疗指南（2011 年版）》。
6 儿童流感的预防
6.1 流感疫苗对儿童的保护效果
6 月龄以上儿童按推荐的免疫程序接种流感疫苗后可产生对流感病毒感染的保护作用。8 岁以下儿童首次接种时，接种 2 剂次比 1 剂次能提供更好的保护作用。流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童。
6.2 儿童接种流感疫苗的建议和预防接种实施
流感疫苗安全、有效。我国批准上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗（TIV） ，可用于≥6 月龄人群接种，包括 0.25mL 和 0.5mL 两种剂型。0.25mL 剂型含每种组份血凝素 7.5g，适用于 6～35月龄婴幼儿；0.5mL 剂型含每种组份血凝素 15μg，适用于≥36 月龄的人群。原则上，接种单位应为≥6 月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌证的人提供免疫服务。
6.2.1 接种剂次
6 月龄～8 岁儿童： 从未接种过流感疫苗者， 首次接种需两剂次 （间隔≥4 周）才能达到有效保护。上一流行季接种过一剂或以上流感疫苗的儿童，则建议接种一剂。8 岁以上儿童：仅需接种 1 剂。
6.2.2 接种时机
通常接种流感疫苗 2～4 周后，可产生具有保护水平的抗体，6～8 月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议在疫苗可及后尽快接种，没有接种者在整个流行季节都可以接种。
6.2.3 孕期及哺乳期接种流感疫苗的选择
美国儿科学会建议：孕妇罹患严重流感的风险高，流感疫苗在整个孕期接种均是安全的，可有效预防孕妇及其婴儿罹患流感，而现有疫苗不可以直接给 6月龄以下婴儿接种预防流感。
6.2.4 流感疫苗接种的注意事项
TIV 应肌肉或深部皮下注射。大年龄儿童首选上臂三角肌接种，婴幼儿和小年龄儿童以大腿前外侧为最佳。 因为血小板减少症或其他出血性疾病患儿在肌肉注射时可能发生出血危险，应采用皮下注射。接种后应留观半小时后离开。回家后注意休息，注意观察接种后反应。
6.3 流感的药物预防
尽管疫苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴发时，不能采用疫苗预防的人群和以下重点儿童人群可推荐采用药物预防。
6.3.1 推荐人群
（1） 不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反应的儿童；
（2） 疫苗接种两周内的高危儿童；
（3） 与未免疫的高危儿童或年龄小于 24 个月的婴幼儿密切接触的家庭成员或看护人；
（4） 为控制流感爆发在未进行免疫接种的儿童人群中使用或在儿童聚集处 （如幼儿园）使用；
（5） 家庭成员的暴露后预防， 和有流感并发症高风险且密切接触流感患者后的预防；
（6） 社区或家庭爆发流感，流感的流行株和疫苗不符。
6.3.2 预防药物
奥司他韦：对符合预防性用药指征者，建议早期（尽量于暴露后 48h 内）服用， 连用至末次暴露后 7～10d； 未能于暴露后 48h 内用药者， 仍建议预防给药。
